项目名称 西罗多辛***及原料
申报类别 化药3.1类
品种概述
【适应症】***由于***良性***所致的排尿困难。
【规格】4mg，8mg
分子式：C25H32F3N3O4分子量：582.65
CAS登记号：160970-54-7
西罗多辛（Silodosin）为α1***素受体拮抗剂，临床上用于***由于***良性***所致的排尿困难。
良性******（BPH）是老年男性常见病之一，以***的非***增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性***和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体－促性腺***－***的作用途径减弱或因内源性变化，使***退化、性机能下降、***值降低、***因结缔***增多，使腺上皮改变、***增大。***的增大会压迫***，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类***中存在α1A-***素受体，该受体的***会加重***梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α1A-***素受体的结合，可使梗阻的***平滑肌松弛，从而改善症状。
良性******（BPH）是老年男性常见病之一，以***的非***增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性***和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体－促性腺***－***的作用途径减弱或因内源性变化，使***退化、性机能下降、***值降低、***因结缔***增多，使腺上皮改变、***增大。***的增大会压迫***，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类***中存在α1A-***素受体，该受体的***会加重***梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α1A-***素受体的结合，可使梗阻的***平滑肌松弛，从而改善症状。
与对所有α-受体亚型均有高亲和常数的（pKD＞9）哌***和坦索罗辛（tamsulosin，已上市用于******引起的排尿障碍）比较，Silodosin（10-2000pmol/L）仅对α1A-***素受体有较高的亲和力（pKD＝10.5），而对α1B-及α1D-***素受体的亲和力不明显。竞争性结合试验也显示，[3H]－Silodosin对α1A-受体亚型具有高的缔合能力（pKi＝10.4）比对α1B（pKi＝8.1）和α1D（pKi＝8.6）高。[3H]-Silodosin对鼠颌下腺的α1A受体亚型表现出高亲和力，而对鼠肝的α1B受体亚型无亲和力。
有关裸鼠***的结合实验研究表明：Silodosin在肝中（Ki=16 nmol/L）和颌下腺中(Ki=0.15 nmol/L)的***曲线符合单室模型，而在心肌膜上则即有低亲和、也有高亲和的结合位点。
对表达α1A受体亚型的CHO细胞，Silodosin能***去甲***素引起的细胞内Ca2+浓度增加，其IC50为(0.32&plu***n;0.05）nmol/L；而对表达α1B和α1D的CHO细胞的作用较弱，即使高浓度的***也不能起到完全***作用。此外，实验表明，与[3H]－哌***相比，[3H]－Silodosin对人的主要含α1A受体亚型的***膜的亲和力更高；而且，Silodosin对人的***的亲和力比对含α1B受体亚型的主动脉样本的亲和力高出200倍。
有人采用经脑干横切术消除大脑功能的实验犬为对象，比较了Silodosin、坦索罗辛和哌***对电刺激下腹***引起的犬***压力增加的***作用。结果表明，静脉给药后，Silodosin对***的选择性作用分别比哌***高12倍，比坦索罗辛高7.5倍。Silodosin能明显***去甲***素引起的人***收缩（K＝9.45&plu***n;0.025），***与坦索罗辛相当，而比哌***更强。Silodosin与******的亲和力比其对人肠系膜动脉的亲和力高100倍。
Silodosin对BPH大鼠模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的***作用，并能提高膀胱收缩的压力阈。这表明本品除能改善膀胱功能外，对BPH的刺激症状也有改善作用。
在对***与α1受体的结合程度进行评估时，采用了有关Silodosin与人和大鼠体内***α1受体结合的有关参数。结果表明，口服用药0.5～6小时后，被***结合的α1受体比率在60%～90%范围内，24小时后降为40%。
市场前景：***良性***症是男性中老年人***常见的***之一，它所引起的排尿梗阻性症状及刺激性症状给老年人的生活带来了极大的影响。在欧美地区，***良性***症流行病学调查资料显示：其发病率相当高，尤其是在白人和黑人、高加索人中，其年龄组40－49 岁为8％，50－59岁为20％，60－69岁为35％，70－79岁为43％。目前，我国较大规模的******症流行病学及自然史长期随访调查尚未见诸文献报道。因而，许多西方学者只能根据亚洲人的******发病率大大低于美国、欧洲的状况推测：中国人***良性***症的发病率也可能较低。但近年来，随着我国工业化水平的日益提高，动物蛋白摄入量的逐步增多和寿命的延长，良性***增***病率逐年上升。据北京医科大学***研究所统计，1989-1992年间良性***增***生率41-50岁为13.2%，51-60岁为20%，61-70岁为50%，71-80岁为57.1%，81-90岁为83.3%。而在上海进行的流行病学调查显示：40岁以上男性居民患良性******症的比率为43%（680/1582）。可见我国大城市的***良性***的发病率已接近甚至超过西文发达***的水平。在******的患者中，有25％的需要进行***或******。******可引起膀胱颈梗阻，由此产生的不同程度的排尿症状给老年人的生活带来了极大的影响。很久以来，一直以***摘除术作为***的***方法，虽然效果较好，***率不高，但仍给***带来不同程度的损害。所以寻找到一种有效而又安全的非******方法，既能防止***的发展，又能减轻患者的症状，是长久以来大家共同探求的目标。近年来临床上分别采用5α-还原酶***剂及α1－***能受体(α1－AR)阻滞剂，取得了较好的效果，被认为是************的一个重大成就。现临床应用的Finasteride (***、保列治)为5α－还原酶II***剂，能***血浆及******中DHT水平而不影响***，一般***大***用药半年后出现。α1－AR阻滞剂能有效松弛膀胱颈及***的平滑肌，因而可迅速解除******的梗阻症状，但不会缩小已增大的***体积。鉴于***良性***在老年男性患者中高发病率，而临床上可供选择的***很少，因此开发一种***良性******的***，不仅具有良好的社会效益，也必将产生良好的经济效益。
据1999年的一项***良性***患者用药调查显示：70％患者每日用药的消费在6.52～27.3元，1997～1999年间，该***市场每年以30％的速度递增。预计国内******市场价值在20亿元以上。西罗多辛的同类***，坦索罗辛在临床上取得了巨大的成功，目前坦索罗辛在***良性***的***市场占有率排在第二位，约为15％。而西罗多辛较坦索罗辛具有更强的效果，可以预见其将有不凡的市场表现。
关于本品知识产权情况
本品为日本Kissei与Daiichi医药公司联合开发的产品，在日本，这两家医药公司具有使用不同商标名称共同销售产品的***，而Kissei保留国外的研发和营销权。目前，本品已在日本完成临床研究，Kissei公司于2004年6月在日本提交了新药申请。2004年12月，Kissei与Recordati Pharmaceutical Group达成协议，后者将拥有西罗多辛的欧洲市场***开发权。2006年本品在日本上市。2008年10月本品在美国上市。商品为Rapaflo。
西罗多辛为手性***，国外公司在中国没有申请化合物专利，只是申请了合成工艺专利，可以避开。
项目进度：临床前研究已基本完成，待报临床
济南维瑞特医药技术开发有限公司
联系人：樊先生
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