无菌制剂CCIT检漏注意事项问与答

    十年前，无菌容器封闭系统完整性测试，要对产品进行无菌测试。十年后，无菌制剂（CCIT）检漏--容器封闭完整性测试，要对微生物进行挑战测试，或者进行更多的循环染色试验。随着科技的进步，泄漏测试技术的更新和研究共享的延伸，对CCIT检漏--容器密闭完整性测试重新定义，以下是相关的十大疑问与解答：

问1、需要进行微生物挑战测试以验证包装完整性，和/或验证替代物理化学CCIT方法的灵敏度吗？

   答： 验证物理化学泄漏测试，进行微生物挑战测试比较。不过，现在没有标准的微生物挑战方法作为比较的基础，微生物挑战测试是众所周知的概率测试。相反，使用适当的可追溯泄漏试验对泄漏测试仪器性能进行鉴定。例如，可以通过NIST气流计将空气泄漏引入测试室来验证真空衰减泄漏测试仪器的性能。在鉴定后，适当的泄漏测试方法验证方案要求在多天的操作中随机测试多个阳性和阴性对照包的成功区分。同样，监管机构此前预计微生物挑战数据是市场批准的新产品申请的一部分。目前，美国监管市场的机构仅批准受到来自敏感且经适当验证的非数据的支持微生物CCIT方法。

问2、染料进入测试，如USP <381>自密封能力是有效的CCIT检漏方法吗？

   答： 国际标准***（ISO）染料用于检测多剂量塞子可用***针，反复穿刺时重新闭合的能力。不过，这些检测未经过验证，不可靠或不够灵敏，结果通常是可变的和主观的。分光光度染料检测不能消除假阳性或阴性结果的风险。另一种常见的染料进入误区是测试方法灵敏度定义为染料检测的定量限。相反，泄漏测试方法的灵敏度是测试在无泄漏容器和泄漏容器的随机混合物中识别具有特定缺陷的包装的能力。如果入口测试的挑战条件无法将染料吸入包装中，或者产品本身阻塞或堵塞泄漏路径，那么识别微量痕迹染料的检测方法将是无效的。

问3、通过将针，管或移液管插入包装而制成的阳性对照（带有泄漏包装），能充分证明CCIT检漏方法的能力吗？

  答：   将线，针，管或移液管插入***剂玻璃小瓶，***器筒或弹性塞中是产生缺陷的较便宜且简单的方法， 并且可用于筛选泄漏测试方法。但是，在许多情况下，人工插入包装中的长通道或线无法替代在***器中策略性***的更现实的缺陷，包括在关键的密封位置。***近在玻璃瓶壁上使用激光钻孔的研究表明，液体产品配方中的蛋白质活性物质可能会堵塞缺陷，因此无法使用依靠气体或液体流过泄漏的泄漏测试方法，如真空衰减或染料进入（ 5）。如果有其他类型的人工缺陷，可能会忽略这一情况，特别是当使用除产品本身以外的解决方案。

问4、氦质谱是包装完整性验证***有用的方法吗？

    答：氦质谱是一种高度灵敏的泄漏检测工具，用于定量测量密封包装的泄漏。从历***看，氦测试用于更好地了解微生物通过已知泄漏路径进入的可能性（6）。但是，氦质谱仅与测试包中的氦浓度一样准确。用氦示踪气体浸没测试包需要刺穿封闭的包装，然后重新密封***部位或在封闭之前冲洗包装。这两种方法都依赖于技术，对产品填充包具有***性。在进行泄漏测试之前，测试包内的氦气可能会因大量泄漏而迅速丢失，并且可能导致无意义的低泄漏率。因此，虽然非常有用，但氦质谱不是所有***包装测试情况的***方法。

问5、有效的CCIT检漏方法必须检测直径小至0.2μm的包装泄漏吗？

   答：理想的泄漏检测方法可以识别直径为0.2μm的所有泄漏，以及任何产品包装中的大型可见缺陷，快速，非***性和准确，这种方法尚不存在。如果存在，要证明其能力的***大挑战可能是在测试包中产生亚微米泄漏，用微管等模拟亚微米泄漏有其自身的问题（见误区4）。据报道，激光钻孔技术可在层压薄膜中产生小至约2至3μm（标称直径）的缺陷，或在玻璃小瓶中产生约4至5μm的缺陷。较小的孔容易被碎屑堵塞，并且它们的尺寸不容易验证，很少有由于亚微米级泄漏而发生产品召回。相反，零星的包装缺陷或生产过程趋于失控，引发了常规检查错过的更严重泄漏的产品。***有用和***实用的泄漏测试方法发现了小的切实存在的泄漏，但也发现了许多较大的明显缺陷，导致产品召回。

问6、高压泄漏检测（HVLD）是***性泄漏测试方法吗？

   答：来自Hospira的科学家报告说，HVLD暴露导致臭氧在小体积小瓶包装的顶部空间中形成，导致活性物质氧化（7）。充足的氮气冲洗消除了这种影响。显然，暴露于HVLD的稳定性测试产品是谨慎的。尽管如此，继续成功地将HVLD用于许多类型的***仍然支持这种方法的价值。

问7、***专利的泄漏测试方法可靠吗？

  答： 获得专利的泄漏测试仪器或技术不一定可靠，坚固或灵敏。事实上，它可能根本不适用于给定的产品包装应用。在决定泄漏测试方法或仪器制造商之前，请进行多次多天的测试。基于数学模型的泄漏检测预测或使用少数软件包的有限结果不是主要资本购买决策的基础。相反，使用随机引入的无泄漏和泄漏包（从小到大的缺陷）多次，多天测试包装产品。使用通用挑战包集比较各种供应商的仪器。在***终确定购买决策之前，租用工具以允许数据生成时间窗口。此外，成功的仪器安装和验证应是***终付款的先决条件，以确保项目完成令人满意。

问8、残余密封力（RSF）是包装完整性测试方法吗？

    答：残余密封力测试表明弹性体封闭物施加到小瓶（8,9）的瓶子密封表面上的力的大小。RSF测试对于验证压缩密封质量和一致性至关重要。但是，RSF不测量泄漏。包装可以具有理想的RSF并且仍然在玻璃中具有裂缝。另一方面，低RSF确实指出了瓶/闭合界面处的泄漏风险增加。

问9、一种泄漏测试方法能适用于所有产品包装系统吗？

    答：许多泄漏测试方法都很有用，但没有一种适用于所有应用。在过去十年中，包装完整性技术已经大大改进，以至于泄漏测试方法的工具箱对于各种产品包装应用是必不可少的。通常，真空衰减方法对于测试粉末填充的包装和非蛋白质的液体填充的包装（10）是有效的。高压泄漏检测适用于许多含有液体配方的包装系统（5）。基于激光的气体顶空检测的频率调制光谱对于需要真空或惰性气体顶空的包装非常有用（11）。这些非***性的快速泄漏测试方法是当今主要的CCIT工具。随着技术的进步，其他方法可能会成为泄漏检测的***前沿，完全依赖微生物挑战和染料进入测试的时代即将落幕。

问10、容器封闭系统的完整性得到验证后，还需要CCIT检漏吗？

    答：单一产品包装完整性验证研究提供了一种时间点测量，在产品生命周期质量保证方面几乎没有价值。它没有考虑日常运营变化或包装组件批次之间的差异。此外，它不保证常规生产和发布的产品是不可或缺的。